Ung thư tuyến tiền liệt là gì? Các công bố khoa học về Ung thư tuyến tiền liệt

Các liệu pháp hiện có cho ung thư tuyến tiền liệt tiêu diệt phần lớn các tế bào trong khối u. Tuy nhiên, hầu hết bệnh nhân sẽ phát triển thành bệnh không phụ thuộc androgen mà hiện tại chưa thể điều trị bằng các chiến lược điều trị hiện có. Hiện có ngày càng nhiều bằng chứng ở một số loại ác tính rằng các tế bào khối u được tổ chức theo một hệ thống phân cấp xuất phát từ những tế bào gốc hiếm hoi có trách nhiệm duy trì khối u. Chúng tôi báo cáo ở đây việc xác định và đặc trưng hóa một quần thể tế bào gốc ung thư từ các khối u tuyến tiền liệt ở người, những tế bào này sở hữu khả năng tự tái sinh đáng kể. Những tế bào này cũng có khả năng tái tạo các quần thể tế bào không clonogen với đặc điểm phân loại khác nhau, như receptor androgen và phosphatase acid tuyến tiền liệt. Các tế bào gốc ung thư có kiểu hình CD44+/α2β1hi/CD133+, và chúng tôi đã khai thác các dấu hiệu này để phân lập các tế bào từ một loạt các khối u tuyến tiền liệt với các mức độ Gleason và trạng thái di căn khác nhau. Khoảng 0.1% tế bào trong bất kỳ khối u nào biểu hiện kiểu hình này, và không có sự tương quan giữa số lượng tế bào CD44+/α2β1hi/CD133+ và độ ác tính của khối u. Việc xác định một loại tế bào gốc ung thư tuyến tiền liệt cung cấp một công cụ mạnh mẽ để điều tra quá trình hình thành khối u và phát triển các liệu pháp nhắm vào tế bào gốc.

Các Hướng dẫn NCCN cho Ung thư tuyến tiền liệt bao gồm các khuyến cáo liên quan đến chẩn đoán, phân loại nguy cơ và quy trình công việc, các lựa chọn điều trị cho bệnh lý khu trú, cũng như quản lý bệnh tái phát và bệnh tiến triển cho các bác sĩ lâm sàng điều trị bệnh nhân mắc ung thư tuyến tiền liệt. Các phần của hướng dẫn được trình bày ở đây tập trung vào vai trò của xét nghiệm gen di truyền và gen somatic, phân loại nguy cơ với các biểu đồ nomogram và xét nghiệm đa gen khối u, liệu pháp ức chế androgen, liệu pháp hormone thứ phát, hóa trị và liệu pháp miễn dịch cho bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt.

Hiểu biết về sinh học của sự di căn ung thư tuyến tiền liệt đã bị hạn chế bởi sự thiếu hụt mô để nghiên cứu. Chúng tôi đã nghiên cứu dữ liệu lâm sàng, phân bố sự tham gia của ung thư tuyến tiền liệt, hình thái, kiểu hình miễn dịch và biểu hiện gen từ 30 trường hợp tự nghiệm nhanh của những người đàn ông tử vong do ung thư tuyến tiền liệt kháng hormone. Một vi mạch mô đã được xây dựng và đánh giá định lượng về biểu hiện của kháng nguyên đặc hiệu cho tuyến tiền liệt, thụ thể androgen, chromogranin, synaptophysin, MIB-1 và các dấu hiệu α-methylacylCoA-racemase. Phân cụm phân cấp của 16 mẫu khối u tự nghiệm nhanh đã được thực hiện để đánh giá mô hình biểu hiện cDNA liên quan đến hình thái. Các so sánh đã được thực hiện giữa các bệnh nhân cũng như trong cùng một bệnh nhân. Ung thư tuyến tiền liệt kháng hormone di căn có hình thái, kiểu hình miễn dịch và kiểu gen không đồng nhất, cho thấy rằng "bệnh di căn" là một tập hợp các bệnh ngay cả trong cùng một bệnh nhân. Sự đánh giá sự không đồng nhất này là rất quan trọng để đánh giá các dấu hiệu sinh học chẩn đoán và tiên lượng cũng như để thiết kế các mục tiêu điều trị cho bệnh giai đoạn muộn.

Các khối u tuyến tiền liệt ở người (PCa) có sự biến đổi lớn về khả năng di căn đến xương. Việc xác định các phân tử liên quan đến các kiểu hình hung hãn sẽ giúp xác định các phân nhóm của PCa và cuối cùng dẫn đến các chiến lược điều trị tốt hơn. Chất hoá học yếu tố môi trường xuất phát từ mô - 1 (SDF-1 hay CXCL12) và thụ thể của nó CXCR4 hiện đã được biết đến là điều chỉnh sự di chuyển và tồn tại của một loạt các loại tế bào bình thường và ác tính, bao gồm ung thư vú, ung thư tuyến tụy, u nguyên bào thần kinh, và các loại khác. Cuộc điều tra hiện tại mở rộng các nghiên cứu trước đây của chúng tôi bằng cách xác định biểu hiện của CXCR4 và CXCL12 ở người thông qua việc sử dụng các vi mạch mô có mật độ cao được xây dựng từ các mẫu lâm sàng obtained từ một nhóm hơn 600 bệnh nhân. Dữ liệu này cho thấy biểu hiện protein CXCR4 gia tăng đáng kể trong các khối u tại chỗ và di căn. Ở cấp độ RNA, các khối u PCa ở người cũng biểu hiện CXCR4 và thông điệp, nhưng nhìn chung, chúng không khác biệt đáng kể cho thấy sự điều chỉnh sau phiên mã của thụ thể đóng vai trò chính trong việc điều hòa biểu hiện protein. Những quan sát tương tự cũng được thực hiện đối với thông điệp CXCL12, nhưng ở trường hợp này, nhiều thông điệp CXCL12 hơn được biểu hiện bởi các tổn thương di căn so với mô bình thường. Các dòng tế bào PCa cũng biểu hiện mRNA CXCL12 và điều chỉnh biểu hiện mRNA để đáp ứng với CXCL12 và tiết ra protein hoạt động sinh học. Hơn nữa, kháng thể trung hòa CXCL12 làm giảm sự tăng sinh của các tế bào khối u LNCaP C4-2B và PC3 di căn đến xương. Những cuộc điều tra này cung cấp thông tin mới quan trọng về cơ sở phân tử về cách mà tế bào khối u có thể 'hướng' đến xương và các cơ chế có thể giải thích cho sự phát triển của chúng trong các cơ quan đích đã chọn.

Phân loại các bệnh ung thư tuyến tiền liệt tiến triển sau khi cắt đứt hormone thành ‘kháng hormone’ đã phát triển từ quan sát lâm sàng rằng cắt đứt hormone phẫu thuật hoặc y tế (tức là liệu pháp giảm androgen; AAT) không phải là phương pháp chữa trị và, mặc dù có phản ứng ban đầu, hầu như tất cả các khối u cuối cùng đều tái phát. AAT thành công phụ thuộc vào sự phụ thuộc của các tế bào ung thư tuyến tiền liệt vào tín hiệu androgen thông qua một chất trung gian nội bào, thụ thể androgen (AR) để sống sót. Dữ liệu hiện tại từ các nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng cho thấy rằng AR được biểu hiện và tiếp tục trung gian tín hiệu androgen sau khi thất bại AAT. Vì AAT không hoàn toàn loại bỏ hoàn toàn các androgen lưu hành, nồng độ đủ dihydrotestosterone có thể tích tụ trong các tế bào khối u để duy trì tín hiệu AR, đặc biệt trong bối cảnh mức độ thụ thể được tăng cường hoặc độ nhạy của AR đối với kích hoạt. Ngoài ra, các ligands không có nguồn gốc từ tinh hoàn hoặc sự kích hoạt độc lập của ligand có thể góp phần vào việc tiếp tục tín hiệu AR. Trong nhiều trường hợp, do đó, từ quan điểm của AR, một phân loại ‘kháng hormone’ sau khi thất bại của AAT là không phù hợp. Phân loại các khối u tuyến tiền liệt tiến triển sau AAT là ‘kháng cắt đứt hormone’ có thể phù hợp hơn. Sự phản ứng lâm sàng với các liệu pháp hormone dòng hai và ba cho thấy rằng các cơ chế kích hoạt AR một phần là chức năng của AAT đã được áp dụng trước đó. Do đó, xu hướng ngày càng tăng sử dụng AAT sớm hơn trong quá trình bệnh lâm sàng có thể có ảnh hưởng lớn hơn đến kiểu gen và kiểu hình của khối u kháng. Trong bài viết này, chúng tôi chi tiết các chiến lược để ức chế sự phát triển của các tế bào ung thư tuyến tiền liệt chủ yếu nhắm đến AR, ngoài những phương pháp thực hành truyền thống mà gián tiếp nhắm đến thụ thể bằng cách giảm lượng ligand luân chuyển. Chúng tôi đề xuất rằng các chế độ điều trị kết hợp AAT với các chiến lược nhắm trực tiếp vào AR có thể cung cấp một sự chặn hoàn chỉnh hơn tín hiệu androgen, từ đó ngăn ngừa hoặc trì hoãn đáng kể sự xuất hiện của bệnh kháng điều trị.

Chúng tôi đã tổng hợp và nghiên cứu khả năng của một loạt bảy dẫn xuất mới 1α,25(OH)₂ vitamin D₃ trong việc ức chế sự phát triển nhân giống của các tế bào ung thư tuyến tiền liệt (LNCaP, PC-3 và DU-145). Việc thêm liên kết đôi và ba vào vòng C/D (C-16) và chuỗi bên (C-22 và C-23) cũng như việc kéo dài chuỗi bên rất quan trọng cho hoạt tính tăng cường đối với LNCaP và PC-3. Sự định hướng lại của chuỗi bên trong cấu hình 20-epi dẫn đến các dẫn xuất cực kỳ mạnh chỉ chống lại LNCaP (ED₅₀ ≈ 5 × 10⁻¹¹ m). Các hợp chất với sáu fluor ở đầu chuỗi bên có hoạt tính rất mạnh chống lại cả PC-3 và LNCaP (ED₅₀ ≈ 2 × 10⁻⁸ m). Các tế bào DU-145 tương đối kháng với các hợp chất có tất cả các sửa đổi này, nhưng khi loại bỏ C-19 (ví dụ: 1,25(OH)₂-16-ene-23-yne-26,27-F₆-19-nor-D₃) dẫn đến một dẫn xuất có khả năng ức chế tất cả ba dòng tế bào tuyến tiền liệt. Phân tích thêm cho thấy rằng việc phơi nhiễm tạm thời (3 ngày, 10⁻⁷ m) với dẫn xuất này đã đủ để ức chế sự phát triển nhân giống của tế bào PC-3 bằng 50%. Phơi nhiễm tương tự cũng gây ra việc kìm hãm chu kỳ tế bào của tất cả ba dòng tế bào, đi kèm với sự tăng cường biểu hiện protein của chất ức chế kinase phụ thuộc cyclin (CDKI) được biết đến với tên gọi p21^waf1 trong cả ba dòng tế bào, và CDKI được biết đến với tên gọi p27^kip1 trong các tế bào LNCaP. Liên quan đến sự tăng cường các CDKI này, hiện tượng phân hóa một phần xảy ra, được đo bằng việc tăng cường biểu hiện của cả kháng nguyên cụ thể của tuyến tiền liệt ở tế bào LNCaP và E-cadherin, một protein liên kết tế bào có thể hoạt động như một chất ức chế khối u dự kiến (tế bào LNCaP và PC-3). Tóm tắt, đây là báo cáo đầu tiên về một loạt các dẫn xuất 19-nor-vitamin D₃ có khả năng ức chế sự tăng trưởng của các dòng tế bào ung thư tuyến tiền liệt LNCaP, PC-3 và DU-145. Các hợp chất này có thể làm trung gian cho các hoạt động ức chế tăng trưởng mạnh mẽ của chúng thông qua một con đường kìm hãm chu kỳ tế bào.

Các bằng chứng ngày càng tăng khẳng định rằng trục tín hiệu CXCR4/CXCL12 đóng vai trò then chốt trong quá trình di căn tới các vị trí xa, chiếm hơn 90% các ca tử vong liên quan đến ung thư tuyến tiền liệt ở bệnh nhân. Do đó, các loại thuốc mới có khả năng giảm điều hòa trục CXCR4/CXCL12 có tiềm năng lớn trong việc điều trị ung thư tuyến tiền liệt di căn. Trong báo cáo này, chúng tôi đã thử nghiệm một tác nhân, axit ursolic (UA), về khả năng điều chỉnh biểu hiện CXCR4 trên các dòng tế bào ung thư tuyến tiền liệt và ức chế di căn in vivo trên mô hình u tuyến tiền liệt chuyển gen của chuột (TRAMP). Chúng tôi nhận thấy rằng UA đã giảm điều hòa biểu hiện CXCR4 trên các tế bào ung thư tuyến tiền liệt bất kể tình trạng HER2 của chúng trong cách phụ thuộc liều lượng và thời gian. Không có chất ức chế proteasome nào hoặc sự ổn định lysosomal có tác động đến sự giảm biểu hiện CXCR4 do UA gây ra. Khi khảo sát về các cơ chế phân tử, người ta thấy rằng sự giảm điều hòa CXCR4 là do sự điều hòa phiên mã như được chỉ ra qua việc giảm điều hòa biểu hiện mRNA, ức chế kích hoạt NF-κB và điều chỉnh hoạt động miễn dịch tiền kết dính cromatin. Sự ức chế biểu hiện CXCR4 bởi UA còn liên quan đến việc ức chế sự di chuyển và xâm lấn do CXCL12 gây ra trên các tế bào ung thư tuyến tiền liệt. Cuối cùng, chúng tôi cũng nhận thấy rằng điều trị bằng UA có thể ức chế di căn của ung thư tuyến tiền liệt đến các cơ quan xa, bao gồm phổi và gan và giảm biểu hiện CXCR4 trong các mô tuyến tiền liệt của chuột TRAMP. Tổng thể, các kết quả thực nghiệm của chúng tôi cho thấy rằng UA thể hiện tác dụng chống di căn thông qua việc ức chế biểu hiện CXCR4 trong ung thư tuyến tiền liệt cả in vitro và in vivo.

Đã ghi nhận tỷ lệ mắc ung thư tuyến tiền liệt giảm ở một nhóm 6168 bệnh nhân tâm thần phân liệt mạn tính được theo dõi từ năm 1957 đến 1984. Một nghiên cứu trường hợp - đối chứng đã được thực hiện dựa trên nhóm này để xác định ảnh hưởng có thể của điều trị bằng thuốc chống tâm thần và các yếu tố khác đối với nguy cơ phát triển ung thư tuyến tiền liệt. Ba mươi tám bệnh nhân nam tâm thần phân liệt đã phát triển ung thư tuyến tiền liệt trong thời gian quan sát được so sánh với 76 đối chứng phù hợp về tuổi tác và giới tính từ cùng một nhóm. Sự liên kết duy nhất có ý nghĩa thống kê là nguy cơ ung thư tuyến tiền liệt giảm ở những người đã được điều trị bằng liều tích lũy thuốc phenothiazine liều cao (chủ yếu là chlorpromazine) từ 15 g trở lên. Những bệnh nhân này đã được điều trị với liều trung bình hàng ngày là 145 mg chlorpromazine trong thời gian trung bình 12,5 năm. Không có yếu tố nguy cơ nào khác được xác định có ý nghĩa thống kê.

Các mô tuyến tiền liệt từ những bệnh nhân bị ung thư tuyến tiền liệt và tăng sản tuyến tiền liệt lành tính (BPH) thường có khả năng viêm mô học, và một tỷ lệ trong số các bệnh nhân này có bằng chứng nhiễmPropionibacterium acnestrong tuyến tiền liệt. Chúng tôi đã phát triển một phương pháp phân tích lai tại chỗ huỳnh quang đa màu (FISH) nhắm mục tiêu đếnP. acnes23S rRNA cùng với vùng 14-kb của bộ genP. acnes. Phương pháp này được sử dụng để phân tích các mô tuyến tiền liệt từ bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt và BPH. Nhiễm trùngP. acnescủa tuyến tiền liệt được chứng minh trong mô tiền liệt ở 5 trên 10 bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt được chọn ngẫu nhiên. Phân tích FISH và hình ảnh từ kính hiển vi laser đồng tiêu cho thấy sự định vị nội bào và sự xuất hiện của tập hợp giống màng sinh học trong mô tuyến tiền liệt từ cả bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt và BPH. Phân tích tuần tự mô tuyến tiền liệt từ từng bệnh nhân cho thấyP. acnescó thể tồn tại tới 6 năm trong tuyến tiền liệt. Những kết quả này chỉ ra rằngP. acnescó thể thiết lập một tình trạng nhiễm trùng lâu dài trong tuyến tiền liệt. Cần có nghiên cứu thêm để làm rõ mối liên hệ giữa vi khuẩn này và tình trạng viêm tuyến tiền liệt có thể góp phần phát triển BPH và ung thư tuyến tiền liệt.